Name: El Paso Back Clinic | Spine Specialists - El Paso, TX
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德克萨斯州埃尔帕索。脊医亚历山大·希门尼斯（Alexander Jimenez）博士研究了各种可能导致慢性疼痛的疾病。这些包括：

骨性关节炎
致面痛
神经性疼痛
头痛

抽象

关节炎疼痛是一种复杂的现象，涉及疼痛通路各个层面的复杂神经生理过程。可用于缓解关节疼痛的治疗选择相当有限，大多数关节炎患者报告目前的治疗只能适度缓解疼痛。更好地了解导致肌肉骨骼疼痛的神经机制并确定新的靶点将有助于开发未来的药物疗法。本文回顾了一些关于导致关节疼痛的因素的最新研究，涵盖大麻素、蛋白酶激活受体、钠通道、细胞因子和瞬时受体电位通道等领域。还讨论了骨关节炎可能具有神经性成分的新兴假设。

介绍

世界卫生组织将肌肉骨骼疾病列为现代世界上最常见的致残原因，其中三分之一的成年人受到影响[1]。 更令人震惊的是，这些疾病的流行率正在上升，而我们对它们的根本原因的了解还很初级。

图 1 说明已知调节关节疼痛的一些目标的示意图。神经调节剂可以从神经末梢以及肥大细胞和巨噬细胞中释放出来，以改变传入机械敏感性。 Endovanilloids、酸和有毒热量可激活瞬时受体电位 vanilloid 1 型 (TRPV1) 离子通道，导致释放致痛物质 P (SP)，随后与神经激肽-1 (NK1) 受体结合。蛋白酶可以切割和刺激蛋白酶激活受体 (PAR)。到目前为止，PAR2 和 PAR4 已被证明可以使关节初级传入神经敏感。内源性大麻素 anandamide (AE) 是按需生产的，由 N-花生四烯酰磷脂酰乙醇胺 (NAPE) 在磷脂酶的酶促作用下合成。然后，一部分 AE 与大麻素 1 (CB1) 受体结合，导致神经元脱敏。在被脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 分解成乙醇胺 (Et) 和花生四烯酸 (AA) 之前，未结合的 AE 被 anandamide 膜转运蛋白 (AMT) 迅速吸收。细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素1-β（IL-1？）可以与各自的受体结合，增强疼痛传递。最后，河豚毒素 (TTX) 抗性钠通道 (Nav1.8) 参与神经元敏化。

病人渴望他们的慢性疼痛消失；然而，目前处方的镇痛剂在很大程度上是无效的，并且伴随着广泛的不良副作用。因此，全世界数以百万计的人正遭受关节疼痛的衰弱影响，对此尚无令人满意的治疗方法 [2]。

超过 100 种不同形式的关节炎以骨关节炎 (OA) 最为常见。 OA 是一种进行性退行性关节疾病，会导致慢性疼痛和功能丧失。通常，OA 是关节无法有效修复损伤以响应施加在其上的过度力。尽管正在进行的研究揭示了疾病症状的复杂性，但构成慢性 OA 疼痛的生物学和社会心理因素尚不清楚 [2]。当前的治疗方法，如非甾体抗炎药 (NSAID)，可提供一些症状缓解，在短时间内减轻疼痛，但不会在患者的整个生命周期内减轻疼痛。此外，高剂量的非甾体抗炎药不能多年重复服用，因为这会导致肾毒性和胃肠道出血。

传统上，关节炎研究主要集中在关节软骨上，作为新的 OA 药物治疗开发以改善疾病的主要目标。这一软骨形成焦点揭示了影响患病关节软骨细胞行为的复杂生化和生物力学因素。然而，由于关节软骨是无神经和无血管的，因此该组织不太可能是 OA 疼痛的来源。这一事实，再加上关节软骨损伤与 OA 患者 [3,4] 或 OA 的临床前模型 [5] 的疼痛之间没有相关性的研究结果，已导致重点转向开发有效控制疼痛的药物. 本文将回顾关节疼痛研究的最新发现，并重点介绍可能成为关节炎疼痛管理未来的一些新兴目标（总结在图 1）

细胞因子

各种细胞因子在联合神经生理学研究中的作用最近非常突出。例如，白细胞介素 6 (IL-6) 是一种细胞因子，通常与膜结合的 IL-6 受体 (IL-6R) 结合。 IL-6 还可以通过与可溶性 IL-6R (SIL-6R) 结合产生 IL-6/sIL-6R 复合物来发出信号。这种 IL-6/sIL-6R 复合物随后与跨膜糖蛋白亚基 130 (gp130) 结合，从而允许 IL-6 在不组成型表达膜结合 IL-6R 的细胞中发出信号 [25,26]。 IL-6 和 SIL-6R 是全身炎症和关节炎的关键参与者，因为在 RA 患者的血清和滑液中都发现了两者的上调 [27,29]。最近，Vazquez 等人观察到将 IL-6/sIL-6R 共同给药到大鼠膝关节会引起炎症诱发的疼痛，这可以通过脊髓背角神经元对膝关节和其他部位的机械刺激的反应增加来揭示。后肢[30]。当 IL-6/sIL-6R 局部应用于脊髓时，也观察到脊髓神经元过度兴奋。可溶性gp130（可清除IL-6/sIL-6R复合物，从而减少反式信号转导）的脊髓应用可抑制IL-6/sIL-6R诱导的中枢敏化。然而，单独急性应用可溶性 gp130 并不能降低神经元对已经建立的关节炎症的反应。

瞬时受体电位 (TRP) 通道是非选择性阳离子通道，可作为各种生理和病理生理过程的整合子。 除了热感觉、化学感觉和机械感觉之外，TRP 通道还参与调节疼痛和炎症。 例如，TRP vanilloid-1 (TRPV1) 离子通道已被证明有助于关节炎症性疼痛，因为在 TRPV1 单关节炎小鼠中无法诱发热痛觉过敏 [31]。同样，TRP 锚蛋白-1 (TRPA1) 离子通道参与关节炎机械超敏反应，因为选择性拮抗剂阻断受体可减轻弗氏完全佐剂模型炎症中的机械疼痛 [32,33]。 TRPV1 可能参与 OA 疼痛的神经传递的进一步证据来自于 OA 单碘乙酸钠模型中神经元 TRPV1 表达升高的研究[34]。此外，TRPV1 拮抗剂 A-889425 的全身给药降低了单碘乙酸盐模型中全脊柱动态范围和伤害感受特异性神经元的诱发和自发活动 [35]。这些数据表明，endovanilloids 可能参与与 OA 疼痛相关的中枢致敏过程。

目前已知编码TRPV1的基因中至少有四种多态性，导致离子通道结构发生改变和功能受损。一种特殊的多态性 (rs8065080) 改变了 TRPV1 对辣椒素的敏感性，携带这种多态性的个体对热痛觉过敏不太敏感 [36]。最近的一项研究检查了具有 rs8065080 多态性的 OA 患者是否经历了基于这种遗传异常的疼痛感知改变。研究小组发现，与关节疼痛患者相比，无症状膝关节 OA 患者更容易携带 rs8065080 基因 [37]。这一观察表明 OA 患者功能正常； TRPV1 通道增加了关节疼痛的风险，并再次证实了 TRPV1 可能参与 OA 疼痛感知。

结论

虽然有效治疗关节炎疼痛的障碍仍然存在，但我们对导致关节疼痛产生的神经生理过程的理解正在取得巨大飞跃。新目标不断被发现，而已知途径背后的机制正在进一步定义和完善。靶向一种特定的受体或离子通道不太可能是使关节疼痛正常化的解决方案，而是提出了一种多药方法，其中在疾病的特定阶段联合使用各种介质。解开疼痛通路每一级的功能电路也将提高我们对关节疼痛如何产生的认识。 例如，识别关节疼痛的外周介质将使我们能够控制关节内的伤害感受，并可能避免全身给药的药物治疗的中枢副作用。

面部疼痛

面部综合症和面部疼痛

方面综合症是一种与腰椎小关节及其神经支配相关的关节疾病，会产生局部和辐射性的面源性疼痛。
脊柱的过度旋转、伸展或弯曲（反复过度使用）会导致关节软骨的退行性变化。此外，它可能涉及其他结构的退行性变化，包括椎间盘。

子宫颈综合症和脸部疼痛

轴向颈部疼痛（很少放射到肩部），最常见于单侧。
延伸和旋转疼痛和/或限制
触诊时有压痛感
在局部或肩部或上背部散发成因痛，很少像椎间盘突出那样散发在前部或臂下或手指中。

腰椎面部综合症和面部疼痛

下背部疼痛或压痛。
下背部的脊柱旁有局部压痛/僵硬。
某些动作（例如站直或从椅子上站起来）时出现疼痛、僵硬或困难。
过度疼痛
来自上腰椎小关节的牵涉性疼痛可延伸至侧腹、臀部和大腿外侧。
下腰椎小关节的牵涉性疼痛可以深入到大腿外侧和/或后方。
L4-L5 和 L5-S1 小关节可指延伸到远端外侧腿的疼痛，在极少数情况下会延伸到足部

循证医学

根据临床诊断的循证介入性止痛药

12.腰椎小关节疼痛

抽象

尽管刻面综合征的存在早已受到质疑，但现在已被普遍认为是临床实体。根据诊断标准，突关节占慢性轴向下腰痛病例的5％至15％。最常见的是，面源性疼痛是由重复性压力和/或累积性低水平创伤引起的，导致关节囊发炎和拉伸。最常见的主诉是腰部轴向疼痛，并伴有腰部、臀部和大腿的牵涉性疼痛。没有任何体格检查结果可作为诊断的特征。腰椎小面源性疼痛的最强指标是麻醉阻滞支配小关节的背支的内侧支（内侧支）后疼痛减轻。由于可能会出现假阳性和可能的假阴性结果，因此必须仔细解释结果。对于注射确认的关节突关节疼痛患者，可以在多学科、多模式治疗方案的背景下进行程序干预，包括药物治疗、物理治疗和定期锻炼，如果有指征，还可以进行心理治疗。目前，治疗面源性疼痛的金标准是射频治疗 (1 B+)。支持关节内皮质类固醇的证据有限；因此，这应该留给那些对射频治疗没有反应的人（2 B1）。

来自腰椎小关节的面源性疼痛是成年人腰痛的常见原因。 Goldthwaite 是 1911 年第一个描述该综合征的人，而 Ghormley 通常被认为是在 1933 年创造了术语“小关节综合征”。小关节疼痛被定义为由小关节的任何结构引起的疼痛，包括纤维囊、滑膜、透明软骨和骨骼。35

更常见的是，它是重复性压力和/或累积的低水平创伤的结果。这会导致炎症，从而导致小关节充满液体并肿胀，导致关节囊拉伸并随后产生疼痛。27小关节周围的炎症变化也会通过椎间孔缩小而刺激脊神经，导致坐骨神经痛。此外，Igarashi等人[28]发现，在伴有关节突关节退变的患者中，通过腹侧关节囊释放的炎性细胞因子可能部分导致了椎管狭窄症患者的神经病变症状。发生关节突关节疼痛的诱发因素包括脊椎滑脱/溶解，椎间盘退行性病变和高龄[5]。

IC附加测试

放射学检查中小关节的病理学改变的患病率取决于受试者的平均年龄，所使用的放射学技术以及异常的定义。 退化的小关节可以通过计算机断层扫描（CT）检查得到最好的可视化.49

神经性疼痛

躯体感觉神经系统的原发性病变或功能障碍引起或引起的疼痛。
神经性疼痛通常是慢性的，难以治疗，并且通常对标准镇痛药治疗有抵抗力.

抽象

神经性疼痛是由躯体感觉系统的损伤或疾病引起的，包括外周纤维（Aβ、Aβ和C纤维）和中枢神经元，并且影响7-10%的一般人群。已经描述了神经性疼痛的多种原因。由于全球人口老龄化、糖尿病增加以及化疗后癌症存活率的提高，其发病率可能会增加。事实上，兴奋性和抑制性体感信号之间的不平衡、离子通道的改变以及中枢神经系统中疼痛信息调节方式的可变性都与神经性疼痛有关。此外，慢性神经性疼痛的负担似乎与神经性症状的复杂性、不良预后和治疗决策困难有关。重要的是，神经性疼痛患者的生活质量因药物处方增加和就医次数增加以及疼痛本身和诱发疾病的发病率而受损。尽管存在挑战，但在理解神经性疼痛的病理生理学方面取得的进展正在推动新诊断程序和个性化干预措施的发展，这强调需要采用多学科方法来管理神经性疼痛。

神经性疼痛的发病

外围机制
周围神经损伤后，神经元变得更加敏感，并出现异常兴奋性和对刺激的敏感性升高。
这就是所谓的…周边敏感！

中央机制
作为外围持续自发活动的结果，神经元发展出增加的背景活动、扩大的感受野以及对传入冲动（包括正常的触觉刺激）的反应增加。
这就是……中央敏化！

慢性神经性疼痛在女性（男性 8% 对 5.7%）和 >50 岁的患者（8.9% 对 <5.6 岁的 49%）中更常见，最常见于下背部和下肢、颈部和上肢 24。腰椎和颈椎疼痛性神经根病可能是慢性神经性疼痛最常见的原因。与这些数据一致，一项由德国疼痛专家对超过 12,000 名具有伤害性和神经性疼痛类型的慢性疼痛患者进行的调查显示，所有患者中有 40% 经历了至少某些神经性疼痛的特征（例如烧灼感、麻木和刺痛）；患有慢性背痛和神经根病的患者尤其受到影响25。

临床神经生理学对理解紧张型头痛机制的贡献。

抽象

迄今为止，针对紧张型头痛（TTH）的临床神经生理学研究主要有两个目的：（1）确定某些神经生理参数是否可以作为 TTH 的标志物；（2）研究 TTH 的病理生理学。关于第一点，目前的结果令人失望，因为在 TTH 患者中发现的一些异常也可能在偏头痛患者中经常观察到。另一方面，临床神经生理学在关于 TTH 发病机制的争论中发挥了重要作用。对颞肌收缩的外部感受抑制的研究已经检测到脑干兴奋性和超节段控制的功能障碍。使用三叉颈反射也得出了类似的结论，其 TTH 异常表明脑干中间神经元的抑制活性降低，反映了异常的内源性疼痛控制机制。有趣的是，TTH 的神经兴奋性异常似乎是一种普遍现象，不仅限于颅区。通过伤害性屈曲反射研究，确实在躯体区域也证实了有缺陷的 DNIC 样机制。不幸的是，大多数关于 TTH 的神经生理学研究都存在严重的方法学缺陷，在未来的研究中应该避免这些缺陷，以更好地阐明 TTH 机制。

参考文献：

关节炎疼痛的神经生理学。麦克杜格尔（McDougall JJ）¹林顿 P。

www.researchgate.net/publication/232231610_Neurophysiology_of_Arthritis_Pain

疼痛源自腰椎小关节。范·克莱夫M¹，Vanelderen P，Cohen SP，Lataster A，Van Zundert J，Mekhail N.

神经性疼痛卢安娜·科洛卡（Luana Colloca）,¹泰勒·鲁德曼（Taylor Ludman）,¹迪迪埃·布哈西拉（Didier Bouhassira）,²拉尔夫·男爵,³安东尼·H·狄更森,⁴大卫·雅尼茨基（David Yarnitsky）,⁵罗伊·弗里曼,⁶安德里亚·特鲁尼（Andrea Truini）,⁷纳丁·阿塔尔（Nadine Attal）, 南娜·芬纳鲁普（Nanna B.,⁹克里斯托弗·埃克斯顿（Christopher Eccleston）,¹¹埃娅·卡索（Eija Kalso）,¹²戴维·本尼特（David L.Bennett）,¹³罗伯特·德沃金,¹⁴和斯里尼瓦萨·拉贾（Srinivasa N.Raja）¹⁵